RELAJANTES

Transcript

1. RELAJANTES MUSCULARES Diego Escarramán Martínez Departamento Anestesiología Hospital de Especialidades “La Raza” Maestro en Ciencias de la Salud e Investigación Miembro de Sistema Nacional de Investigación Estudiante Ingeniería Física Grupo de ventilación AVENTHO-Anestesia
2. ANTECEDENTES 1857 Claude Bernard + Alfred Vulpian Describen mecanismo de acción 1897 Rudolph Boehm Tubocurarina 1745 Charles Marie Introduce a Europa Curares 1741 José Gumilla “Curare” 1943 Lidocaína 1952 S. Thesleff F. F. Foldes Succinilcolina a clínica 1906 Reid Hunt Succinilcolina 1935 Harold King Estructura d- tubocurarina 1978 Durant Sintetiza vecuronio 1979 Stenlake Sintetiza atracurio
3. UNIÓN NEUROMUSCULAR (UNM) Forma ovoide 40µm x 30µm = 1,000µm3 superficie Separada por hendidura sináptica Receptores colinérgico nicotínicos 10,000 a 16,000 x µm2 = 5 x 106
4. TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR (UNM) Colina + acetil CoA → colina acetiltransferasa neuronal = acetilcolina Acetilcolina se almacena en vesículas Vesicular en zonas de membrana mas densas (zonas activas o sitios de liberación) Cada UNM = 600 a 800 zonas activas pero solo 50 - 70 interviene en contracción Potencial de acción ˠ activación canales Ca++ voltajes dependiente tipo P/Q ˠ ˢ Ca++ intracelular = movilización de vesículas a membrana presnipáptica
5. TEORIA DE LOS CUANTOS Vesículas contiene cuantos de acetilcolina Se requiere promedio activación de 13,000 receptores de aceite colina Cada activación = 50,000 a 100,000 canales iónicos de aceite colina Factor de seguridad de 3 - 6 veces 200 cuantos liberados por impulso Cada cuanto = 5,000 moléculas acetilcolina Cuantos liberados dependen [Ca++] extracelular Acetilcolineterasa Carboxiesterasa tipo B Hidrolisis <1 milisegundo 80 - 100mcseg
6. RECEPTORES COLINÉRGICOS Maduros Inmaduros extrasináptico Neuronal α7 Superfamilia de los receptores pentaméricos de canales iónicos dependientes de ligando Pentámero de dos subunidades α1 y una subunidad β1, δ y ε Subunidades α1 no son continuas Se convierten progresivamente en los receptores predominantes Semivida 2 semanas Pentámero de dos subunidad  α y una subunidad β1, δ y γ Semivida >24horas Pentámero de cinco subunidades α7 Succinilcolina afinidad α7 e inmaduros Síntesis = factores de crecimiento agrina, neurorregulina Fijación a citoesqueleto = integrina, sintro fi na, autofrina, rapsina, β-distroglucano
7. RECEPTORES COLINÉRGICOS Subunidades Apertura Canales Constan de cuatro cadenas proteicas M1 - M4 Activación alostérica Canal iónico objetivo del agonista es espacialmente distinto a sitio de fijación del agonista Canal iónico formado por cadenas M2 de cinco subunidades Necesario unión a las dos subunidades α Abiertos durante 0.5mcseg Acetilcolina dura 1mseg aprox en hendidura sináptica Corriente que atraviesa canal de unos picoamperios, cada liberación = burst de acetilcolina = abre 50,000 - 1000,000 canales Presinápticos - agotamiento tetánica Postsinápticos
8. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
9. SUCCINILCOLINA Curare despolarizante 1.- Forma de cloruro o yoduro 2.- Inicio de acción corta Constituido por 2 moléculas de colina + puente succínico Hidrosoluble Se degrada: calor (4-10oC), luz UV, pH alcalino Hidrolizada= butilcolinesterasa Succinilmonocolina + colina → ácido succínico + colina Succinilmonocolina = metabolito activo = mas debil
10. SUCCINILCOLINA Succinilcolina Inicio de acción 1 minuto Semivida de eliminación 1 minuto Aclaramiento 37 +/- 9 ml/min/kg Dosis efectiva 95% (DE%) 0.27 - 0.63 mg/kg Dosis 1mg/kg (1 minuto) 1.5-2 mg/kg (<minuto) Ventilación 5 minutos Recuperación 9 - 13 minutos Metabolismo 90-95% plasma Resto hepático Eliminación Filtración glomerular Musculos varían en su resistencia Laríngeos = bloqueo mas intenso y duración mas corta Diafrágma = músculo mas resistente Músculos laríngeos Diafrágma
11. SUCCINILCOLINA Modificaciones adquiridas de la actividad de la butirilcolinesterasa plasmática Factores fisiológicos Gestación Edad avanzada Enfermedades Hepatopatías: cirrosis hepática Enfermedad renal crónica Desnutrición Cancer Quemaduras extensas Interferencias farmacológicas Inhibidores no competitivos de las colinesterasas: ecotiofato Pesticidas organofosforados, ciclofosfamida Inhibidores competitivos de las colinesterasas: neostigmina piridostigmina Competición por el sitio activo de la butirilcolinesterasa: cocaína, cloroprocaína, esmolol
12. Cardiovasculares 1.- Receptores colinérgicos nicotínicos (simpáticos y parasimpáticos): arritmias (ritmo nodal, arritmias ventriculares) a) Receptores colinérgicos muscarínicos = bradicardia (nodo sinoauricular) 2.- Inotrópico +, cronotrópico + con dosis altas 3.- Prolongación intervalo QT (tiopental) SUCCINILCOLINA - EFECTOS SECUNDARIOS Aumento presión intraocular ˢ 5 - 10mmHg presión intraocular Punto máximo 2 - 4 minutos, desaparece a los 6 minutos Contracción tónica músc. extrínsecos + dilatación vasos coroideos Aumento de la presión intragástrica ˢ 7 - 12cmH2 O hasta 40cmH2 O presión intragástrica 28 - 30cmH2 O = presión de cierre del esfínter esofágico
13. Hiperkalemia ˢ 0.2 - 0.5mmol/lit promedio Proliferación anormal de receptores colinérgicos postsinápticos situados fuera de la unión neuromuscular (enfermedades musculares) SUCCINILCOLINA - EFECTOS SECUNDARIOS Causas de hiperkalemia grave Enfermedades neurológicas 1.- Esclerosis multiple (contraindicación relativa) 2.- Esclerosis amiotrófica lateral 3.- Secuelas de accidente cerebrovascular 4.- Neuropatías periféricas Enfermedades musculares 1.- Distrofias musculares 2.- Hiperpotasemia familiar periódica 3.- Enfermedad de Guillain-Barré Quemaduras extensas Politraumatizado Traumatismo craneoencefálico Acidosis metabólica e hipovolemia Enfermedad renal crónica (mas sensibles)
14. Fasciculaciones y mialgias 1.- Prevalencia 60% - 90% 2.- Evitarse con precurarización (supresión de mialgias no constante) 3.- Signos de ramdomiólisis = ˢ creatina fosfocinasa (CPK) 4.- Mialgias: lidocaína, sulfato de magnesio, antiinflamatorios no esteroideos SUCCINILCOLINA - EFECTOS SECUNDARIOS Aumento presión intracraneal Probable por vasodilatación de vasos cerebrales Evitarse con precurarización Espasmo de los maseteros ˢ tono de músculos maseteros durante 1-2 minutos Trismus Riesgo hipertermia maligna
15. SUCCINILCOLINA Contraindicaciones Absolutas Antecedentes personales o familiares de hipertermia maligna Antecedentes de alergia a la succinilcolina o alergia cruzada a los miorrelajantes Miotonía de tipo 1: enfermedad de Steinert Déficits congénitos de seudocolinesterasas Hiperpotasemia preexistente Situaciones que exponen a una fuga intensa de potasio (paraplejía o hemiplejía de instauración reciente, síndrome de desnervación, quemaduras, tétanos) Relativas Contexto atópico Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca Herida del globo ocular Tratamiento con ecotiofato
16. BLOQUEADORES NO DESPOLARIZANTES Aminoesteroideos Vecuronio Rocuronio Benzilisoquinolinas Atracurio Cisatracurio Masa molar 500 - 1,000 g/mol Actuan principalmente en receptores colinérgicos postsinápticos Acción presináptica Se pueden fi jar en los receptores nerviosos presinápticos A fi nidad inferior Acción postsináptica Antgonistas competitivos y no competitivos de acetilcolina Cargas positivas de radicales amonio (cuaternario, ternario) se unen a receptor Bloqueo de único sitio α su fi ciente Baja afinidad: entre subunidades α y δ Alta afinidad: entre subunidades α y ε
17. BENZILISOQUINOLINAS GENERALIDADES Adoptan estructura tetrahidroisoquinolina con sustituciones por dos radicales benzilo Grupos hidroxilo fenólicos O-metilados = ˢ potencia Carga positiva = acción ganglioplejica y liberación de histamina Atracurio Cuatro centros quirales compuesto por 10 isómeros Tres grupos geométricos: cis-cis (50%-55%), cis-trans (35%-38%), trans-trans (6%-7%) Libera histamina Cisatracurio Isomero cis-cis 3 a 5 veces mas potente No libera histamina
18. AMINOESTEROIDEOS GENERALIDADES Vecuronio Derivado desmetilado del pancuronio (solo tiene un amonio cuaternario) * ˢ potente * ˣ efecto vagolítico * inestabilidad en solución * ˢ liposolubilidad (ˢextracción hepática) Rocuronio Acción mas rápida Unas 6-10 veces menos potente que pancuronio y vecuronio.
19. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Volumen de distribución (ml/kg) Aclaramiento plasmático (ml/kg/min) Semivida de eliminación (min) Atracurio 140 5.5 20 Cisatracurio 120 5 23 Vecuronio 400 5 70 Rocuronio 300 3 90
20. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Dosis bolo (mg/kg) Dosis infusión (mµ/kg/min) Dosis efectiva 95% (mg/kg) Atracurio 0.4 - 0.5 4 - 12 0.25 Cisatracurio 0.12 - 0.2 1 - 3 0.05 Vecuronio 0.08 - 0.1 1 - 2 0.05 Rocuronio 0.6 5 - 12 0.3
21. Mecanismo puramente químico Aumento de temperatura y pH = favorece eliminación Metabolitos fi nales 1.- Laudanosina 2.- Acrilato monocuaternario VÍA DE HOFMANN
22. METABOLISMO Y ELIMINACIÓN Benzilisoquinolinas Aminoesteroideos Carácter hidrófilo permite eliminación fácil por el riñón mediante filtración glomerular y eliminación tubular Atracurio Vía de Hoffman Laudanosina: estimulante sistema nervioso central Carece de efecto curarizante y cardiovascular mínimo Cisatracurio Vía de Hoffman (77%) + laudanosina + monoacrilato Aclaramiento total medio 5-6ml/kg/min Vecuronio Metabolismo hepático y eliminación hepática y renal Degradado por hidrólisis de grupos acetil-ésteres 12% se metaliza en 3-desacetilvecuronio (80% acción curarizante) 30%-40% se elimina por bilis sin modi fi caciones Aclaramiento 3-6 ml/kg/min Rocuronio Metabolizado por hígado y riñón 17-desacetilrocuronio
23. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Metabolismo (%) Eliminación Metabolitos Riñón (%) Hepática (%) Succinilcolina Butirilcolinesterasa (98-99) <2 Ausencia de metabolismo hepático Succinilmonocolina + colina, y ácido succínico + colina Atracurio Vía de Hofmann e hidrólisis éster inespecífica (60-90) 10 - 40 Ausencia de metabolismo hepático Laudanosina, acrilatos, alcoholes y ácidos Metabolitos eliminados por riñón y bilis Cisatracurio Vía de Hofmann (77) 16 Ausencia de metabolismo hepático Laudanosina, acrilatos, hidrólisis secundaria del monoacrilato cuaternario Vecuronio Hígado (30-40) 40 - 50 50 - 60 3-OH-pancuronio; 80% de potencia del vecuronio; acumulación en caso de insuficiencia renal Rocuronio Ningún metabolismo 10 - 25 >70 Ningún metabolito
24. FARMACODINAMIA Musculares Efecto depende concentración Resistencia de mayor a menor * Diafragma * Musculos laríngeos * Aductor del pulgar Bloqueo mas rápido: diafragma y recuperación mas rápida (mas resistencia = recuperación mas rápida) Fibras musculares lentas = menor densidad receptores colinérgicos VS fi bras musculares rápidas Tamaño de fi bras musculares Flujo sanguíneo Sistema nervioso Compuestos polares = atraviesan escasamente barrera hematoencefálica (BHE) Alteraciones BHE favorece paso al sistema nervioso central (laudanosina) Receptores colinérgicos sistema nervioso autónomo 1.- Nicotínicos = efecto vagolítico 2.- Muscarínicos = efecto gangliopléjico
25. FARMACODINAMIA Cardiovasculares Hipotensión arterial = atracurio y mivacurio (liberación histamina) Cisatracurio, vecuronio, rocuronio sin modificaciones Taquicardia * Efecto vagolítico (inhibición receptor M2) * Directa - estimulación simpática (bloqueo recaptura noradrenalina) * Indirecta - ˢ liberación noradrenalina terminaciones nerviosas adrenérgicas Bradicardia - reporte de casos (atracurio y vecuronio) Respiratorios Bloqueo M2 presinápticos y M3 postsinápticos = broncoespasmo Pacientes con hiperreactividad bronquial Paso placentario Escaso, sin implicaciones clínicas
26. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Otros curares 1.- Diferentes curares no despolarizantes Efecto sinérgico 2.- Succinilcolina + no despolarizantes = dependen del orden a) No despolarizante + succinilcolina = ˣ efectos secundarios b) Succinilcolina + no despolarizante = ˢ potencia Otros anestésicos Halogenados: >1CAM = inhibe transmisión neuromuscular Des fl orane > sevo fl orane >iso fl orane > halotano > anestesia intravenosa * Efecto central sobre motoneuronas α * Inhibición de receptores postsinápticos * ˢ a fi nidad por receptor Magnesio y calcio Magnesio: bloquea entrada de calcio por canales P = inhibe transmisión neuromuscular Dosis 40mg/kg sulfato de magnesio = ˣ DE95 vecuronio 25% Calcio: ˣ sensibilidad Hiperparatiroidismo con hipercalcemia = dosis atracurio debe ˢ y tiempo de acción ˣ
27. THE EFFECT OF NEUROMUSCULAR BLOCK AND NOXIOUS STIMULATION ON HYPNOSIS MONITORING DURING SEVOFLURANE ANESTHESIA Ekman A. Anesth Analg. 2007 Sep. PMID: 17717224 Bloqueadores neuromusculares NO son hipnóticos, pero modulan indirectamente la hipnosis al actuar sobre la fisiología sensorial, motora y autonómica del paciente Tono muscular genera información continua hacia el SNC: * Husos musculares (fibras Ia, II) * Propiocepción * Actividad refleja Estudio experimental fisiológico 20 pacientes, unicéntrico Anestesia con sevoflurane (EtSevo) 1.2% Rocuronio (T1 50%) = parcial Rocuronio (T1 95%) = completo Monitorizo: BIS / potenciales evocados autivos (AAI) El bloqueo neuromuscular profundo atenúa la respuesta del BIS y del AAI al estímulo nocivo, independientemente del EMG, lo que sugiere un efecto modulador sobre la hipnosis.
28. ANTAGONISMO Fisostigmina Neostigmina Edrofonio Piridostigmina
29. Reducción de la concentración del bloqueante neuromuscular en el sitio efecto, liberando así los receptores ˢliberación presináptica de acetilcolina Inactivación del bloqueante neuromuscular se basa en el principio de la encapsulación Inhibición del metabolismo de la acetilcolina por la colinesterasa en hendidura sináptica ANTAGONISMO BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Mecanismo de acción
30. NEOSTIGMINA Farmacocinética Unión leve a proteínas Poco liposoluble Peso molecular 223gr/mol Concentración plasmática máxima se alcanza con rapidez, disminuye a los 5 - 10 minutos Metabolizada por acetilcolinesterasa e hígado (3-hidroxi- feniltrimetilamonio = no efecto) Eliminación renal (50%) Farmacodinámica 1.- Profundidad del bloqueo al momento Bloqueo profundo no se puede antagonizar en <15min 2.- Tipo y dosis de la anticolinesterasa 3.- Tipo de bloqueante Neostigmina + potente Dosis 40mcg/kg - 80mcg/kg 4.- Tipo de anestesia (intravenosa o halogenados) y profundidad Inhibidor oxidiaforéticos porque trans fi eren un grupo carbamato (radical ácido)
31. Nauseas y vomitos Efecto muscarinico Atropina (vagolítico) 15 - 20mcg/kg Bradicardia Sinusal Bradiarritmias Ritmo nodal Extrasístoles Bloqueo auriculoventricular completo Asistolia Debilidad muscular Broncocontricción ANTAGONISMO BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Efectos secundarios
32. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Función renal normal Lesión renal Volumen del compartimento central (l/kg) 0.2 0.3 Semivida de distribución (min) 3.4 2.5 Aclaramiento plasmático total (ml/kg/min) 9.1 4.8 Semivida de eliminación (min) 77 181
33. SUGAMMADEX δ-ciclidextrina Nombre “sugammadex” yuxtaposición de “su” por azúcar, “gamma” por δ y “dex” por dextrina 8 moléculas glucopiranósidio unidos a un enlace α 1-4 Parte central forma una cavidad que fi ja rocuronio 1.- Enlace α 2.- Unidad glucopiranósido Peso molecular 1.267 Da pH 7.5 Osmolaridad 300-500 mOsm/kg Semivida eliminación 181 minutos Aclaramiento 120 ml/min Dosis 4-8 mg(kg Tiempo antagonismo 4mg/kg 1.1min - Rocuronio 1.5 min - Vecuronio
34. SÍGUEME…….. DiegoEscarraman Diego Escarraman