第６回ケモインフォマティクス若手の会-初学者のための勉強会資料

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1. ケモメトリックス解析の流れ ①  化学構造データの表現・保存 ②  化学構造データの利⽤ 1 データベース 構造検索 統計解析 化学構造 線形表記など CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O (Graphics is uploaded originally by TAX IMAGES, Derek Gavey, and reynermedia)
2. ケモメトリックス解析の流れ ①  化学構造データの表現・保存 ②  化学構造データの利⽤ 2 データベース 構造検索 統計解析 化学構造 線形表記など CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O (Graphics is uploaded originally by TAX IMAGES, Derek Gavey, and reynermedia) 化学構造を表現しデータベースに保存するまで
3. ケモメトリックス解析の流れ ①  化学構造データの表現・保存 ②  化学構造データの利⽤ 3 データベース 構造検索 統計解析 化学構造 線形表記など CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O (Graphics is uploaded originally by TAX IMAGES, Derek Gavey, and reynermedia) 保存されたデータを特定の条件で検索し取り出した後 統計解析を⾏う(この資料ではここの解説はなし)。
4. 資料の流れ 4 化学構造データの 表現・保存    データベース 化学構造データの 利⽤ まとめ 構造検索 化学構造の表現・保存 総括 統計解析 ケモインフォマティクスツール
5. 化学構造の表現・保存 ① 化学構造データの表現・保存 5 (Graphics is uploaded by TAX IMAGES originally) データベース 化学構造 線形表記など CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O
6. 化学構造の表現・保存 6 (Graphics is uploaded by TAX IMAGES originally) データベース 化学構造 CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O 化学構造を表現・保存するときに望ましくないこと Ø  同じ化学構造を別の化学構造と認識してしまう。 Ø  別の化学構造を同じ化学構造と認識してしまう。
7. どうしている？ 例えば、アスピリンの化学構造を コンピュータはどうやって表現・保存している？ Ø  画像？ Ø  組成式？ コンピュータでは 次に⽰すような表記法で表現・保存している。 7
8. 表現・保存⽅法 Ø  線形表記法 (linear notation) Ø  結合表    (connection table) Ø  CML (Chemical Markup Language) 8
9. 線形表記法 (linear notation) 化学構造を１⾏の⽂字列で表したもの。 Ø  Wiswesser Line Notation (WLN) [1] Ø  Simplified Molecular Input Line Entry Specification (SMILES) Ø  International Chemical Identifier (InChI) [2] Ø  Web3 Unique Representation of Carbohydrate Structures (WURCS) [3] [1] J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982, 22, 88-93 [2] J. Cheminformatics. 2012, 4, 22 [3] J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1558-1566 9
10. 線形表記法 (linear notation) 10 化学構造を１⾏の⽂字列で表したもの。 Ø  Wiswesser Line Notation (WLN) [1] Ø  Simplified Molecular Input Line Entry Specification (SMILES) Ø  International Chemical Identifier (InChI) [2] Ø  Web3 Unique Representation of Carbohydrate Structures (WURCS) [3] [1] J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982, 22, 88-93 [2] J. Cheminformatics. 2012, 4, 22 [3] J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1558-1566
11. SMILES 特定の原⼦からスタートし、すべての原⼦をたどるように ⽂字列を作る。 SMILES表記法によって書かれた⽂字列を SMILES⽂字列やSMILESキーと呼ぶこともある。 注意：どの原⼦から始めるかで得られる⽂字列が変わる 11 CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O O=C(C)Oc1ccccc1C(=O)O ≠ ??
12. Morgan Algorithm[4]などを⽤いることによりどの原⼦から スタートするか決め、ユニークな⽂字列を得る。 *canonical : 基準の、正準の unique : 固有の、ただ⼀つだけの Canonical SMILES 12 CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O O=C(C)Oc1ccccc1C(=O)O CC(O)=Oc1ccccc1C(=O)O SMILES Canonical SMILES ＝
13. 線形表記法 (linear notation) 13 化学構造を１⾏の⽂字列で表したもの。 Ø  Wiswesser Line Notation (WLN) [1] Ø  Simplified Molecular Input Line Entry Specification (SMILES) Ø  International Chemical Identifier (InChI) [2] Ø  Web3 Unique Representation of Carbohydrate Structures (WURCS) [3] [1] J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982, 22, 88-93 [2] J. Cheminformatics. 2012, 4, 22 [3] J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1558-1566
14. 近年の線形表記法 (linear notation) 14 Ø  International Chemical Identifier (InChI) [2] InChIはIUPAC, NISTが制定した線形表記法である。 ⽴体異性体などを考慮している。 Ø  Web3 Unique Representation of Carbohydrate Structures (WURCS) [3] 糖鎖の線形表記法である。 [2] J. Cheminformatics. 2012, 4, 22 [3] J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1558-1566
15. 表現・保存⽅法 Ø  線形表記法 (linear notation) Ø  結合表    (connection table) Ø  CML (Chemical Markup Language) 15
16. 結合表 (connection table) Ø  分⼦中の原⼦のリスト Ø  分⼦中の結合のリスト をまとめて化学構造を表現・保存しているもの 結合表の⼀例 ü  MDL Molfile V2000 ü  MDL Molfile V3000 ü  Structure data file (SDF) ü  Mol2 ü  PDB 16
17. 結合表 (connection table) 17 Mol V2000形式で 作成した⼀例
18. 結合表 (connection table) 18 原⼦の情報 結合の情報
19. mol 19 x 座標 y 座標 z 座標 原⼦記号 i 番⽬ j番⽬ 次数
20. Structure data file (SDF) MDL Molfileの機能に加えて Ø  化学構造に関連した情報を記述することができる。 Ø  複数の化学構造を１つのファイルに保存できる。 20
21. Structure data file (SDF) 21 SDF形式で 作成した⼀例
22. Structure data file (SDF) 22 ü  タグ< >をにて化学構造以外の 情報を追加することができる。 ü  $$$$と$を4個書くことで1個の 化合構造に関する記載が終わっ たことを意味する。
23. 表現・保存⽅法 Ø  線形表記法 (linear notation) Ø  結合表    (connection table) Ø  CML (Chemical Markup Language) 23
24. CML (Chemical Markup Language) 24 CMLは化学構造をXML表記で表現・保存している[4]。 XML表記を利⽤しているため複雑な情報を追加することが できる。 [4] J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999, 39, 928-942
25. CML (Chemical Markup Language) 25 CML形式で 作成した⼀例
26. 表現・保存⽅法 Ø  線形表記法 (linear notation) Ø  結合表    (connection table) Ø  CML (Chemical Markup Language) 様々な表記があり、今回説明しなかって例以外にも ソフトウェア上でデータを扱いやすくするために、 そのソフトウェアのために開発された形式などもある。 このことからもファイルの間の変換が必要になってくる。 26
27. 形式変換ツール 例えば、ファイル形式変換のための ケモインフォマティクスツールの⼀つであるOpenBabel[5]では 118個の形式に対応しており、形式の変換が可能である。 ドキュメント [5] http://openbabel.org/docs/current/FileFormats/Overview.html 27
28. 化学構造の表現・保存 ⼩括  ケモインフォマティクスツールなどを⽤いて化学構造を 適切な形式で表現・保存したり、ある形式から別の適切な 形式へと変換する必要などがある。 28 (Graphics is uploaded by TAX IMAGES originally) データベース 化学構造 線形表記など CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O
29. 本⽇の流れ 29 化学構造データの 表現・保存    データベース 化学構造データの 利⽤ まとめ 構造検索 化学構造の表現・保存 総括 統計解析 ケモインフォマティクスツール
30. データベース  ⾃⾝が⾏いたい研究に対して、どのようなデータベースを ⽤いるのかは⾮常に重要である。 30 どのようなデータベースが公開されているのか理解したり、 ⾃⾝が望むデータベースを作成するといった必要もある。
31. データベースの種類 Ø  Relational Database ü  Oracle ü  MySQL ü  PostgreSQL ü  sqlite3 Ø  noSQL ü  redis Ø  RDF ü  SPARQL 31
32. データベースカートリッジを導⼊することにより、 化学構造を保存し、部分構造検索や類似構造検索といった、 化学構造データベースに必須な構造検索も可能になる。 Ø  CambridgeSoft[6] Ø  BIOVIA Isentris[7] Ø  Pgchem[8] (無料) Ø  RDKit database cartridge[9] (無料) Ø  Bingo[10] (無料) [6] http://www.cambridgesoft.com/ [7] http://www.ctcls.co.jp/products/accelrys/accelrys_isentris.html [8] http://www.pgchem.sk [9] http://www.rdkit.org/docs/Cartridge.html [10] http://lifescience.opensource.epam.com/bingo/index.html 化学構造データベースの構築 32
33. Ø  JSME[11] JavaScript分⼦エディター Ø  CH5M3D[12] JavaScript3D分⼦図 Ø  Molecule database framework[13] 分⼦構造データベースのフレームワークである。 BingoCartridgeを⽤いて化学構造を扱っている。 [11] J. Cheminformatics. 2013, 5, 24 [12] J. Cheminformatics. 2013, 5, 46 [13] J. Cheminformatics. 2013, 5, 48 データベース作成⽀援ソフトウェア 33 JSME分⼦エディター([11]より抜粋) CH5M3Dによる３D描画([12]より抜粋)
34. データベース ⼩括  新規のデータベースを構築する研究は活発に⾏われている。 ⾃⾝の研究に適したデータベースが新たに作られていないか 常に注意しておく必要がある。 また⾃⾝でデータベースを作成する環境も整っている。 34
35. 様々な問題点 化学構造の表現・保存の仕⽅からデータベースの構築に 関するヒントまでを話してきましたが ここでそれらに関する問題点にもふれておく。 Ø  回転異性体、互変異性体の表現・保存 Ø  ケモインフォマティクスツールによる差 35
36. 回転異性体、互変異性体の表現・保存 Canonical SMILESやInChIなどの表現・保存では 回転異性体を区別できなかったり、互変異性体を 同⼀の化学構造と認識できないという問題がある[12]。   (どちらの図も[13]より抜粋) [13] J. Chem. Inf. Model. 2012, 52, 285-292 36 回転異性体 互変異性体
37. ケモインフォマティクスツールによる差 化学構造を表現・保存する際に、ケモインフォマティクス ツールの仕様・バグが原因で、差が⽣じる可能性がある[14]。 [14] J. Cheminformatics. 2013, 7, 30 37 ([14]より抜粋)
38. 本⽇の流れ 38 化学構造データの 表現・保存    データベース 化学構造データの 利⽤ まとめ 構造検索 化学構造の表現・保存 総括 統計解析 ケモインフォマティクスツール
39. ケモメトリックス解析の流れ ①  化学構造データの表現・保存 ②  化学構造データの利⽤ 39 データベース 構造検索 統計解析 化学構造 線形表記など CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O (Graphics is uploaded originally by TAX IMAGES, Derek Gavey, and reynermedia)
40. 化学構造の⼆次元での表現 40 データベース 構造検索 統計解析 (Graphics is uploaded originally by TAX IMAGES, Derek Gavey, and reynermedia) ②  化学構造データの利⽤
41. 構造検索 Ø  完全⼀致検索 検索したい化学構造*とまったく同じ化学構造を検索する。 Ø  部分構造検索 検索したい化学構造を含む化学構造を検索する。 Ø  類似構造検索 検索したい化学構造と似ている化学構造を検索する。 *検索したい化学構造を検索クエリ(query)と表現することもあります。 41
42. 有機合成における部分構造検索 新しい薬などを作る有機合成では、合成反応の試薬となる 化学構造が販売しているかを調査するために部分構造検索を ⾏うことがある。 42
43. 部分構造検索の仕組み 部分構造検索は２段階の検索システムで構成されている。 ①  Fingerprintによる擬陽性を含むものの⾼速な検索 ②  Ullmann algorithm[15]などを⽤いた低速だが正確な検索 [15] An Introduction to Chemoinformatics, Chapter 1 43
44. Fingerprintによる部分構造検索 Fingerprintは0か1の値を取る数字(ビット)の列でできている。 Ø  構造辞書をもつFingerprint Ø  Hashed fingerprint 44 0 1 1 1 1 0 1 0 0 1 1 0 1 0 Fingerprint ビット
45. 構造辞書をもつFingerprint 構造辞書をもつFingerprintではある部分構造を含む場合、 それに対応しているビットの値が1になるようにしている。 構造辞書をもつFingerprintとしてMACCSキーなどがある。 [15] An Introduction to Cheminformatics, Chapter 1 を参考に作成 45 0 1 1 1 1 1 1 0 1 0 Fingerprint O N N=
46. データベース Hashed Fingerprint Fingerprintの⻑さは固定されており(例えば1024など)、 化学構造からフラグメントを作成しFingerprintの各ビットに フラグメントを割り振る。 *hashed: 細切れにされた 46 0 0 0 0 0
47. Fingerprintの特徴 どのように分割するかでFingerprintに特徴が出てくる。 例えば、ECFPではある原⼦を中⼼にその周りにどのような 原⼦が存在しているかということに注⽬している[15]。 ([16]より抜粋) [16] J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 742-754 47
48. 創薬における類似構造検索 化学構造が類似の化合物は同じ薬効を持つ傾向があると 考えられおり、Ligand based drug design(LBDD)などでは 既存の薬から類似構造構造を探索することがある。 48 クロミプラミン イミプラミン アミトリプチリン ＜三環系抗うつ薬の⼀例＞
49. 特許における構造検索 製薬メーカーでは類似の化学構造を以下のようなMarkush 表記と呼ばれる表現を⽤いて特許を取ることが多い[15]。 [15] An Introduction to Chemoinformatics, Chapter 1 49 ＜各官能基の条件＞ R1=メチルあるいはエチル R2=アミノ基 R3=アルキルまたは ヘテロ環を含む酸素 m=1-3 ([11]を参考に作成)
50. 類似構造検索 化学構造間の類似性が⾼い*かどうかをどうやって調べる？ *似ていることを類似性が⾼いと表現する。 50 0 1 1 1 1 1 1 0 1 0 Fingerprint O N N= Fingerprintを⽤いることで化学構造間の類似性を調べることが できるのではないか？
51. Fingerprintによる類似性の計算 Tanimoto係数などの類似性の指標を⽤いることで類似性を 計算することができる。 51 0 1 1 1 1 1 1 0 1 0 A B SAB = a + b - c c = 4 + 3 - 2 2
52. 類似性の指標 Why is Tanimoto index an appropriate choice for fingerprint-based similarity calculations? J. Cheminformatics. 2015, 7, 20 から抜粋 52 0 1 1 1 1 1 1 0 1 0 Fingerprint
53. Hashed Fingerprintの擬陽性 Hashed Fingerprintは複数のフラグメントが特定のビットに 割り当てられることもあり、擬陽性が⽣じる可能性がある。 しかし部分構造検索の場合はHashed Fingerprintに検索の後、 より正確な検索を⾏っているので特に問題はない。 53 データベース 0 0 0 0 0
54. Fingerprintの特徴 O’Boyleらは以下の⽬的に対してそれぞれに適している Fingerpirntが何か検討している[16]。 1.  類縁体の化合物を探索する 2.  似ていない化合物を探索する 3.  バーチャルスクリーニングで購⼊可能な化合物をactiveと decoyにわける このように単純に⼀つのFingerprintを⽤いるのではなく やりたい作業に合わせて変更すべきである。 [16] J. Cheminformatics. 2016, 8, 36 54
55. 他の類似性の計算⼿法 55 Ø  Maximum Common Subgraph (MCS) 基本⾻格などコア構造が共通しているものを抽出したいに 適している[17]。完全につながっている部分のみを抽出 してい類似性を計算するのか、つながっていない部分も 考慮して計算するのかなどMCSにもいくつか種類がある[18]。 MCSの⼀例(⾊がついている部分共通している)
56. 検索結果の相補性 56 三次元構造類似性検索と⼆次元構造類似性検索では 類似であると検索ヒットする化合物に違いが⽣まれる[19]。 どちらも⽤いることで互いの検索結果を補うことができる。 [19] J. Cheminformatics. 2016, 8, 62
57. 構造検索 ⼩括 化学構造データベースには完全⼀致検索だけではなく、 部分構造検索、類似構造検索といった検索⽅法がある。 ⾃⾝が⾏いたいことに適した検索⽅法などを使う必要がある。 57
58. 本⽇の流れ 58 化学構造データの 表現・保存    データベース 化学構造データの 利⽤ まとめ 構造検索 化学構造の表現・保存 総括 統計解析 ケモインフォマティクスツール
59. ケモインフォマティクスツール 59 ツール名 利⽤するのに⽤いるプログラム⾔語の⼀例 Daylight Toolkit[20] C OEChem TK[21] C++, Python, Java OpenBabel[22] C++, Python, Java, Perl, Ruby CDK[23] Java RDKit[24] Python, C++ ツール名 プログラム⾔語 利⽤可能なツール RCDK[25] R CDK Rubabel[26] Ruby OpenBabel Cinfony[27] Python OpenBabel, CDK, RDKit ODDT[28] Python OpenBabel, CDK, RDKit Knime[29] CDK, RDKit ラッパーツール、統合ツール ケモインフォマティクスツール
60. ケモインフォマティクスツール 60 [20] http://www.daylight.com/products/toolkit.html [21] http://www.eyesopen.com/ja/oechem-tk [22] J. Cheminformatics. 2011, 3, 33 [23] J. Chem. inf. Comput. Sci. 2003, 43, 493-500 [24] http://www.rdkit.org/ [25] https://cran.r-project.org/web/packages/rcdk/rcdk.pdf [26] J. Cheminformatics. 2013, 5, 35 [27] Chemistry Central Journal. 2008, 2, 24 [28] J. Cheminformatics. 2015, 7, 26 [29] https://www.knime.org/
61. オープンソースソフトウェア 様々なオープンソースソフトウェア(OSS)が 報告されてまとめられているサイトがある。 https://opensourcemolecularmodeling.github.io/ こちらでバージョンアップしたかどうか などをチェックしておくと良い。 61
62. 総括 化学構造を線形表記法などの⽂字列として表現・保存し、 記述⼦などの数字情報へ変換する⽅法などを学んだ。 これらの数字情報をどう統計解析していくか、 それはまた別のお話…。 62 データベース 構造検索 統計解析 化学構造 線形表記など CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O