METABOLISMO Y ENFERMEDADES PEDIÁTRICAS

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1. CURSO ENARM METABOLISMO Y ENFERMEDADES PEDIÁTRICAS
2. DEFECTOS DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Los defectos de oxidación de ácidos grasos (DOAG) son un grupo heterogéneo de enfermedades causadas por la deficiencia de alguna enzima que participa en la vía del metabolismo de los ácidos grasos, las enzimas que se han asociado a enfermedad en el humano.
3. CLASIFICACIÓN • Transportador de carnitina de la membrana (CTD) • Carnitin palmitoil transferasa tipo I (CPT I) • Carnitin palmitoil transferasa tipo II (CPT II) • Translocasa de carnitina/acilcarnitina (CACT) • Acil coenzima A deshidrogenasas de cadena muy larga (VLCAD), de cadena media (MCAD), y de cadena corta (SCAD) • 2-4 dienoil CoA reductasa • L-3 hidroxiacil CoA deshidrogenasa: de cadena corta (SCHAD) y de cadena larga (LCHAD) • Proteína mitocondrial trifuncional (MTPD) • Deficiencia múltiple de acil CoA deshidrogenasa respondedora a riboflavina (RRMAD) o aciduria glutárica tipo II A) CICLO DE LAS CARNITINAS B) DEFECTOS DE LA BETA OXIDACIÓN
4. PRUEBAS CONFIRMATORIAS Cromatografía de gases por espectrometría de masas: Análisis cualitativo o cuantitativo de los ácidos orgánicos dicarboxílicos. Análisis enzimático e inmunoquímico en mitocondrias de fibroblastos, músculo o hígado pueden confirmar el diagnóstico.
5. Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD) La proteína MCADD se produce por el gen ACADM (cromosoma 1p31). Es el defecto de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos más común. Se detecta por tamiz neonatal • Tasa de mortalidad 25% durante 1ra manifestación clínica. • La sintomatología puede iniciar entre los 3 meses y 3 años de edad • 3% de los niños que presentan síndrome de muerte súbita del lactante está relacionada con un defecto de la oxidación de ácidos grasos. Frecuencia 1;9,000 a 1:60,000 RNV y se transmite por herencia autosómica recesiva.
7. FISIOPATOLOGÍA Los pacientes con MCADD no pueden oxidar los ácidos grasos de cadena media (C6 a C12). El Defecto se vuelve potencialmente mortal durante los episodios de estrés o ayuno
8. CLÍNICA Letargo Vómitos Hipoglucemia hipocetósica Hepatomegalia Encefalopatía, coma y muerte. “Síntomas de hipoglucemia” Temblor
9. DIAGNÓSTICO • Determinación de acilglicina (patognomónico) en orina para confirmar • Confirmación diagnóstica: determinación del defecto enzimático en leucocitos o fibroblastos o la mutación en MCAD
10. TRATAMIENTO Se debe proporcionar suficiente cantidad de glucosa para prevenir la lipólisis del tejido adiposo, siendo fundamental en el periodo neonatal y en descompensación metabólica Fase aguda: se debe de intervenir con nutrición parenteral, con glucosa intravenosa en dosis de 10 mg/kg/min ó más para mantener glucemia en 100 mg/dl. Fase crónica: el objetivo principal es prevenir la hipoglucemia a través de una dieta fraccionada para evitar periodos de ayuno. En niños menores el ayuno no debe superar las 4 hrs y en mayores 8 hrs Vigilancia clínica es muy importante y los principales objetivos son la vigilancia de crecimiento, desarrollo y la dieta. Estudios bioquímicos para el seguimiento y control incluyen: la determinación de carnitina libre y acilcarnitinas
11. Alteración de la beta oxidación de ácidos grasos de cadena larga Clínica de CPT I: Encefalopatía hepática, hipoglucemia hipocetósica y la aparición brusca de falla hepática generalmente en lactantes. DÉFICIT DE CARNITIN PALMITOILTRANSFERASA I (CPT I) Deficiencia del transportador de carnitina y de las enzimas carnitin palmitoil transferasa I y II.
12. Alteración de la beta oxidación de ácidos grasos de cadena larga Existen 3 formas: •Letal neonatal: los niños desarrollan insuficiencia respiratoria, convulsiones, insuficiencia hepática, miocardiopatía, arritmia, hipoglucemia hipocetósica •Hepatocardiomuscular infantil grave: Inicia en el 1er año de vida, afecta el hígado, corazón y los músculos. •Miopática: menos grave más frecuente, se caracteriza por episodio de mialgia, debilidad muscular y rabdomiólisis, pueden ser desencadenados por el ejercicio, el estrés, la exposición a temperaturas extremas, infecciones o el ayuno DÉFICIT DE CARNITIN PALMITOILTRANSFERASA II (CPT II) Deficiencia del transportador de carnitina y de las enzimas carnitin palmitoil transferasa I y II.
13. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DIAGNÓSTICO • Diagnóstico bioquímico: espectrometría de masas en tandem • Diagnóstico definitivo: detección de la reducción de actividad de la enzima TRATAMIENTO • De la carnitina-acilcarnitina translocasa y de carnitina palmitoil transferasa tipo II, se indica 150 a 200 mg/kg/día de L carnitina • Deficiencia de CPT II es dietético con administración de carbohidratos (70%) y grasa (<20%) RECOMENDACIONES • Se recomienda evitar ayuno por más de 4 horas en niños de 4 meses, en niños de 5 y 12 meses se puede agregar una hora por mes hasta máximo 8 horas de ayuno • Comidas frecuentes • Incrementar la ingestión de hidratos de carbono durante los episodios en los que el requerimiento energético sea mayor • Niños entre 4 y 8 años de edad deben consumir 10g de ácido linoleico y 0.9g de ácido α- linolénico por día
16. CURSO ENARM ENFERMEDAD DE FABRY
17. Trastorno metabólico hereditario debido a mutaciones en el gen de la AGLA, situado en el cromosoma X (Xq22.1), que originan un déficit de Alfa A-galactasidasa lo que condiciona la acumulación de glucoesfingolípidos en los lisosomas. • La causa de muerte es en primer lugar insuficiencia renal; en segundo insuficiencia cardíaca, y accidentes cerebrovasculares. • La incidencia a nivel global es cercana a 1:3.100 en varones, se desconoce la cifra de ambos géneros. • Prevalencia de la variante renal es de 0.2-1.2% • Prevalencia de la variante cardiaca es de 1-6.3% • Prevalencia de la variante cerebrovascular es 4.9% en varones y 2.4% en mujeres DEFINICIÓN
18. FISIOPATOLOGÍA La deficiencia de la alfa galactosidasa A resulta en defectos en la degradación de los glicoesfingolípidos y lleva a una anormal acumulación de globotriaosilceramida. DAÑO VASCULAR
19. CLÍNICA En la infancia y adolescencia (< 16 años) Dolor neuropático, dolores crónicos en las articulaciones, anomalías oftalmológicas, hipoacusia, hipersensibilidad al calor y el frío, trastornos gastrointestinales, letargo y fatiga, angioqueratomas, primeras anomalías renales y cardiacas. Edad adulta temprana (17-30 años). • Otros angioqueratomas, linfedemas en MP, riñones: proteinuria e IR avanzada • Corazón: miocardiopatía hipertrófica e hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina de pecho, arritmias • SNC: ataque isquémico transitorio, infarto cerebral, depresión. Edad adulta avanzada (>30 años). • Insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco • Recidiva de AIT e infarto cerebral • Insuficiencia renal, necesidad de diálisis
20. Fatiga Cornea verticillata Hipohidrosis • piel seca • ntolerancia al calor, frio, ejercicio Complicaciones cardiacas • Arritmias • Disfunción valvular • Hipertrofia ventric. izquierdo • Infarto miocardio • Insuficiencia cardiaca • Muerte súbita Neuropatias perifericas • Dolor ardiente crónico • Graves crisis de episodios dolorosos • Paraestesia Problemas psicologicos (ej. depresion) Ictus, TIAS Perdida audicion, tinnitus Complicaciones renales • Disminución GFR • Proteinuria, hematuria • Estado final de enfermedades renales Gastrointestinal • Alteracion de la motilidad • Calambres abdominales • Diarrea • Hinchazon • nausea Angioqueratoma
21. DIAGNÓSTICO Diagnóstico de confirmación se necesita analizar la actividad enzimática de AGLA en leucocitos o en cultivos celulares y realizar un estudio molecular del gen AGLA. En hombres: El estándar de oro para el diagnóstico definitivo es la demostración de la deficiencia enzimática severa en leucocitos y una mutación patogénica en el gen GLA. MUJERES HOMBRES
22. TRATAMIENTO Manejo multidisciplinario:  IECA en pacientes con ERC o albumina urinaria >300 mg/dl.  Trasplante renal: EF y daño renal severo  Manejo del dolor neuropático se recomienda: • Primera línea: carbamazepina • Segunda línea: fenitoína, gabapentina, pregabalina. • Crisis de dolor: opioides  Afección cerebro vascular: aspirina, clopidogrel, anticoagulantes.  Síntomas gastrointestinales: antiespasmódicos, reguladores del tránsito y antidiarreicos. Algasidasa
24. Algasidasa
25. CURSO ENARM PELAGRA
26. Enfermedad sistémica producida por deficiencia de vitamina B3 (niacina) o Nivel socioeconómico bajo o Consumo bajo de alimentos ricos en niacina y/o triptófano. o Afecta principalmente adultos mayores, rara vez en la infancia, pero en niños y adolescentes cuando estan expuestos a dietas pelagrogénicas. Deficiencia de niacina (Vit B3) exógena o endógena (precursor triptófano) Falta de coenzima I y II Inhibición de la reparación de células con recambio celular alto Disminución de la actividad de enzimas coenzima I y II Alteración de las células de piel y tubo digestivo. FISIOPATOLOGÍA DE PELAGRA DEFINICIÓN FACTORES DE RIESGO
27. CLASIFICACIÓN Pelagra Primaria: baja ingesta de niacina o triptófano Secundaria: alteraciones del metabolismo intermedio que afecta la síntesis de niacina Multifactorial: cuando involucra ambas
28. CUADRO CLÍNICO Las 4 D • Diarrea • Dermatitis • Demencia • Death (muerte) DIAGNÓSTICO Es meramente clínico, estudios no se recomiendan por el alto costo y el tiempo en el que se tienen los resultados.
29. TRATAMIENTO ▪ Nicotianamina 300 mg por 3-4 semanas ▪ Triptófano • 3 a 4 meses: 17 mg/kg • 2 años: 12.5 mg/kg • 10 a 12 años: 3.3 mg/kg • Adultos: 3.5 mg/kg
31. CURSO ENARM GALACTOSEMIA
32. Enfermedad hereditaria (autosómica recesiva) del metabolismo de los hidratos de carbono ocasionada por una deficiencia enzimática, lo que resulta en la acumulación de los metabolitos galactitol y galactosa-1-fosfato DEFINICIÓN ETIOLOGÍA • Mutaciones en el gen GALT. • Las mutaciones más frecuentes México en un 71% de los casos son la Q188R, IVS2-2A>G y N314D • Más severas por presentar ausencia de actividad enzimática. Frecuencia 1:14,000 a 1:80,000 a nivel mundial. 1:59 -158 en México
33. FISIOPATOLOGÍA
34. CLASIFICACIÓN Galactosemia primaria (Deficiencia congénita de GALT, GALK, GALE) Tipo 1. Galactosemia causada por la deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT) y se clasifica en: °Galactosemia clásica °Galactosemia clínica °Galactosemia bioquímica Tipo 2. Deficiencia de galactosa cinasa (GALK/GALK). Tipo 3. Deficiencia de galactosa-4-fosfato epimerasa. Galactosemia secundaria Generada por patologías como: hepatitis congénita, malformaciones hepáticas arteriovenosas, alteraciones metabólicas como tirosinemia tipo I, citrulinemia tipo 2 y síndrome de Fanconi- Bickel.
35. CUADRO CLÍNICO Inicia posterior a la ingesta de leche humana o fórmulas que contienen galactosa siendo manifestaciones de una intoxicación aguda. Crisis convulsivas, rechazo al alimento, vómitos, diarrea, ictericia, hipotonía, encefalopatía en diferentes grados. Insuficiencia hepática con coagulopatía, cataratas, disfunción tubular renal generalizada, septicemia por E. coli y muerte Etapas tardías: falla para crecer, dispraxia verbal y disfunción ovárica con hipogonadismo hipergonadotrópico
36. DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA • Medición de GALT, galactosa total (GT) y G-1-P • Se establece cuando los resultados de galactosa total es mayor o igual a 10 mg/dl en el tamiz neonatal. DIAGNÓSTICO DEFINITIVO • Medición de galactosa uridiltransferasa (GALT) y galactosa-1-fosfato en plasma por reacción enzimática, ensayo espectrofotométrico y/o análisis cuantitativo radioenzimático. • Galactosa-uridiltransferasa (GALT) menor o igual a 9.5 umol/h/gr Hb (Duarte). Menor a 2 umol/h/gr Hb (clásica). • Galactosa-1-fosfato (GALT-1-P) mayor o igual a 1 mg/dl
37. Detección de galactosemia clásica por tamiz neonatal (IMSS) REALIZACIÓN DE TAMIZ NEONATAL • Instituciones públicas, en el día 3 y 5 de vida (durante la primera atención preventiva en el primer nivel) • En centros privados, las primeras 24 horas de vida (antes del egreso hospitalario del recién nacido) en el tamizaje
38. TRATAMIENTO Debe iniciar en las primeras semanas de la vida y mantenerse de un modo estricto durante toda la vida mediante: ▪ Eliminación de la galactosa de la dieta, ante la menor sospecha clínica o resultado positivo de las pruebas confirmatorias para prevenir las secuelas irreversibles o muerte en la etapa neonatal. ▪ Fórmula de proteína de soya. ▪ Micronutrimentos, vitamina D y calcio
40. BIBLIOGRAFÍA ▪ Detección, Diagnóstico y Tratamiento de los Defectos De Oxidación De Ácidos Grasos (errores innatos del metabolismo) Población pediátrica Nivel de Atención: 1º, 2º y 3º, México: Secretaría de Salud. ▪ Diagnóstico, tratamiento y seguimiento multidisciplinario en enfermedad de Fabry en el segundo y tercer nivel de atención. Ciudad de México, Secretaría de Salud. ▪ Diagnóstico y Tratamiento de la Pelagra en Edad Pediátrica. Guía de Evidencias y Recomendaciones: Guía de Práctica Clínica. México, CENETEC. ▪ Galactosemia. Tamizaje, diagnóstico, tratamiento médico de las complicaciones e intervención nutricional. Guía de Evidencias y Recomendaciones: Guía de Práctica Clínica. México, CENETEC.