Vaccine efficacy/effectiveness and optimal COVID-19 vaccine allocation strategy

Direct transmitted disease のような 感染症のvaccine についての疫学について扱いました。また、COVID-19 vaccinationにモデリング研究がどう貢献しているのかを解説しました。

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1. Vaccine efficacy/effectiveness and optimal COVID-19 vaccine allocation strategy Twitter: @mepbphhond_ 4/23/2021 Hiro MERC #13
2. Table of contents 1. Epidemiology in vaccine 2. COVID-19 vaccine efficacy / effectiveness 3. COVID-19 vaccination strategy
3. Table of contents 1. Epidemiology in vaccine 2. COVID-19 vaccine efficacy / effectiveness 3. COVID-19 vaccination strategy
4. Vaccine effect ワクチンの効果には3種類： Efficacy / Effectiveness / Impact • Vaccine Efficacy : clinical trial で測定される。ワクチンによって減少するrisk of infection / diseaseのこと。 • Vaccine Effectiveness : observational study といったreal worldで測定される(non-Randomized)。ワクチン によって減少するrisk of infection / diseaseのこと。 • Vaccine Impact: ワクチン接種を受けた個体が存在するとき、infection / diseaseの集団内でのincidenceの 減少をいう。Endemicにおいて有用だが、COVID-19のような進行中の感染症ではpre-post impactの解釈が難 しい。 • Vaccine efficacy/effectiveness (VE): relative riskを用いて表す • 発症防止効果VE against disease / 感染防止効果 VE against infection どちらを考えているかを明確に意識す ることが重要 • 基本的には発症防止効果のみを扱うことが多い
5. Infectious disease epidemiology NCDs(e.g. 日本脳炎ワクチン)での先の計算を直接感染のある感染症に適応していい？ • 集団のRelative risk (RR)を個人レベルに当てはめることに問題あり Nishiura H et al. 2009. Mathematical and Statistical Estimation Approaches in Epidemiology.
6. Dependent happening • 宿主から宿主へと伝播が起こるので1 人の感染者の観察はその他の観察対象と独立でないこと : no interference / stability (SUTVA) assumption が成り立たない →従属性現象 dependent happening →宿主間の伝播のある感染症においては 集団として足し合わせて得られるtraditionalな疫学指標 (odds ratio, RR, risk difference, etc.) が感染伝播の stableな感染リスク評価を与えない • 感染現象や感染性の獲得は直接に観察できないこと(Sexually transmitted diseaseのcontact tracing surveyや狂犬病などを除く) Direct transmitted diseaseの特徴 Nishiura H et al. 2009. Mathematical and Statistical Estimation Approaches in Epidemiology.
7. Biased measurement • では、direct transmitted disease の risk はどのように推定すればよいのだろうか Risk difference Direct transmitted diseaseでは… Dependent happeningの影響
8. Vaccine epidemiology • Direct effect • Indirect effect • Total effect = Direct + Indirect • Overall effect • 𝑟𝑥 (risk): 𝑥 (11/01/02)の集団におけるattack rate とされる (final sizeに基づく) 1 0 0 Attack rate (発病率): ある観察期間における観察 集団のCIR (累積罹患率) Vaccine efficacyといったらdirect effectのことを指す 発症防止効果 VE against disease をみることになる
9. Vaccine epidemiology • 𝑝 をvaccine coverageとしたときの平均の感染リスク: • Average effectiveness (AE): ここまではVE against disease 発症防止効果。 ではVE against infection/transmission 感染防止効果はどうだろうか (以後、VE against infectionについて) → まずはワクチン効果の2種類の疫学的示唆についてから。 Attack rateを考えているので、結果 IRRをみている
10. All or nothing / Leaky assumption ワクチン効果の疫学的な説明には2種類ある。臨床的には両者に違いはない。 • All or nothing type: ワクチン接種によってperfect protectionを獲得する割合がVEである。1-VEはsusceptibleのままであ る。 • Leaky type ワクチン接種群において感染からperfect protectionを与えないが、VEだけ感受性 susceptibility を減 少させる (全員がimperfect protectionを受ける)。
11. Secondary attack rate • Secondary attack rate (SAR) 二次発病率 𝑺𝑨𝑹 = 発病した人数 曝露した総感受性人口 • “Conditional on an exposure” の感染リスクを表す • Dependent happeningの影響を回避することができる • Household transmissionの感染性の評価においてよく使われる指標 • Modelling studyでしばしば用いられる
12. Vaccine efficacy with SAR • 𝑖, 𝑗: 0 𝑜𝑟 1(0: unvaccinated individuals, 1: vaccinated individuals) としてSARを表記すると、 Vaccine efficacy for susceptibility Vaccine efficacy for infectiousness Vaccine efficacy とはbiologicalに は何を指すのか
13. Secondary attack rate • Combined effect of susceptibility and infectiousness • Unvaccinated individuals と比較してvaccinated individualsが二次感染、𝑅0 にどの程度貢献する かを示す. これをnaïve susceptible equivalentという.
14. Critical vaccine coverage • Indirect effect (集団免疫 herd immunity)によって、感受性人口全員がワクチンを接種しなくても eradicationを目指すことができる • 𝑅0 : basic reproduction number • 𝜖: vaccine efficacy (VE) • 𝑐: vaccine coverage (VC) • κ: critical vaccine coverage (CVC) • Random mixingを仮定しない場合はnext generation matrix 次世代行列にVC/VEを組み込んだとき に、その NGMの固有値の値の大きい方 として得られる再生産数が1のときを閾値としてCVCを得 ることができる
15. Study design • Cohort design • Case-control design • Screening (case-population) method • Test negative design • Broome (indirect cohort) method • Population separated by time or place (e.g. RDD) • Cluster randomized trial • Modelling study Direct effect Indirect/total/overall effect
16. Table of contents 1. Epidemiology in vaccine 2. COVID-19 vaccine efficacy / effectiveness 3. COVID-19 vaccination strategy
17. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine • Pfizer-BioNTech vaccine (BNT162b mRNA Covid-19 vaccine) のvaccine efficacy • BNT162b2 was 95% effective in preventing Covid-19 (95% credible interval, 90.3 to 97.6) このVE 95%は何を示している？ Polack FP et al. 2020 [7]
18. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine • Pfizer-BioNTech vaccine (BNT162b mRNA Covid-19 vaccine) のvaccine effectiveness • VE for documented infection at 7 ↑days after the 2nd dose: 92% (95%CI: 88-95) • VE for symptomatic infection at 7 ↑days after the 2nd dose: 94% (95%CI: 87-98) • VE for hospitalization at 7 ↑days after the 2nd dose: 87% (95%CI: 55-100) • VE for severe disease at 7 ↑days after the 2nd dose: 92% (95%CI: 75-100) このVE 94%は何を示している？ Dagan N et al. 2021 [8]
19. VE 94%95% • Vaccine efficacy 95%、vaccine effectiveness 94%は direct effect を指す！ → total effect を見ているわけではない • このVE 95%についてよくある勘違い →(A)ワクチンを全員接種したcommunity vs (B)ワクチン未接種のcommunity を別々に想定したと き、それぞれに感染が流行したとする。このときに(A)での感染者数は(B)での感染者数に比べて95% 少なくなる。 どこが誤りかわかりますか？
20. VE 95% 1 0 0 [誤り] • VE 95%はdirect effect →同一集団内で比較しないといけない • 一方、誤った仮定ではcounterfactual population を置いている → total effect になってしまっている(indirect effectを含んでいる) [修正] VE 95%であるならば、この仮定のもとでは感染者数は95% よりもっと高く減少する (herd immunityも効いてくるため) or 同一集団内でワクチン接種者と未接種者が混合しているとき、 お互い同等の曝露を受ける仮定の下では、ワクチン接種者の感染 が未接種者の感染者数に比べて95%少ない
21. Transmission tree ワクチン接種者が感染しな かったことによって予防的 に防がれた感染 Nishiura H et al. 2009. Mathematical and Statistical Estimation Approaches in Epidemiology.
22. Table of contents 1. Epidemiology in vaccine 2. COVID-19 vaccine efficacy / effectiveness 3. COVID-19 vaccination strategy
23. Aims to model vaccinated situations • ワクチンに関したModellingをする目的: - VEの推定 - 最適なワクチン配分プログラムの検討 「最適なワクチン配分プログラム」はなぜ必要？
24. Aims to model vaccinated situations • Indirect effect (herd immunity)はワクチンプログラムの組み方次第で強度が変化する • Vaccination roll-outについて、ワクチン資源が限られている • ワクチン接種対象の優先順位のつけ方を検討し最適な配分をsimulationする必要がある • NPIsとワクチンプログラムの組み合わせの効果推定も重要な課題
25. Article Bubar KM et al. 2021.Science.
26. Three model structures Bubar KM et al. 2021.Science.
27. Fine point • 一日に分配できるワクチンの最大数を𝑛𝑣𝑎𝑥 とする • ワクチン接種対象は、test negativeの集団と仮定 • Point of care (POC) reprioritization of test を考える必要 →sensitivity (𝑠𝑒) / specificity (𝑠𝑝) • Timestepごとにワクチンを接種する人口・接種から除外される人口は次の通り
28. Fine point • ワクチン接種対象をtest negative とすると、seroprevalence 血清有病率とage structureに対象 が依存する • Reinfectionなどでtest positiveである人にも接種するとmarginal effectが減少する ではどうやってmodelに組み込みますか？
29. Fine point • Compartment 𝑆 でtest positiveのものを𝑅 に移行させればよい • age group 𝑖におけるseropositiveである割合を 𝜃𝑖 としてsusceptibleでワクチン接種を受ける人口 • ただし、seroprevalence 𝜃𝑖 が観察時点でなく、それより過去の場合、時間経過とともに𝑠𝑒/𝑠𝑝 は 減少していくので解釈には慎重にならなければいけなくなる • Simulationの結果はseropositive除外を考慮してもしなくても大きく変わりは出なかった
30. Model with vaccine efficacy • Vaccine efficacy to decrease susceptibility 𝑣𝑒𝑆 • Vaccine efficacy to decrease infectiousness 𝑣𝑒𝐼 • Vaccine efficacy to decrease the likelihood that the infection progresses to severe disease and death 𝑣𝑒𝑃 • ワクチン接種者の infectiousness は 1 − 𝑣𝑒𝐼 で減少 • ワクチン未接種者の force of infection (FOI)感染力 : • ワクチン接種者のFOI • (Infection fatality rate)×(1 − 𝑣𝑒𝑃 )
31. Simulation 1. • All or nothing vaccine Senario1: 0.2% roll-out speed / R0=1.15 Senario2: 0.2% roll-out speed / R0=1.5 Bubar KM et al. 2021.Science.
32. Simulation 2. • NPI Bubar KM et al. 2021.Science.
33. Simulation 3. Bubar KM et al. 2021.Science.
34. Other modelling studies NPIsとvaccinationの両方を考慮した場合 - 感染状況によってワクチンを若年層 / 高齢層優先か均一かによって死亡者数の変動を推定したとこ ろ、vulnerable age groupを優先しない方が死亡率を減少させることがある[Jentsch PC et al. 2021] - ワクチン導入によるNPIsの急速な緩和が感染、死亡者数を拡大させうる [Moore S et al. 2021] - ワクチン接種対象を年齢群だけではなく、essential workerかどうかという異質性も考慮した結果、 感染拡大防止の観点で高齢でなく若年層を優先したり、死亡率を抑えるために高齢者を優先したり と感染状況と目的に応じた対応が可能であることの示唆 [Buckner JH et al. 2021] - NPIsは VOC circulationのある現状、mass vaccinationが開始しても重要 [Giordano G et al. 2021]
35. Take home message • 一般には発症防止効果をvaccine efficacy/effectiveness (VE) で扱うが、modelling studyでは感染 防止効果も検討することがある • VEには、direct effect/indirect effect/total effect/overall effectがある • Modelling studyではall or nothing vaccineとleaky vaccineを比較することでワクチン効果を検討 する • OR/RRなど伝統的な疫学指標はdependent happeningによってリスクの評価として大きなバイア スを持ってしまうため、AR (IRR)やexposureで条件づけたSARをリスクとして用いることがある • Modelling studyによってVE推定のほか最適なvaccination programme (どの集団を優先的に接種対 象とするか) 、NPIsとの組み合わせといった検討がされる
36. Reference 1. Halloran ME, Haber M, Longini IM Jr, Struchiner CJ. Direct and indirect effects in vaccine efficacy and effectiveness. Am J Epidemiol. 1991;133(4):323-331. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a115884 2. Halloran ME, Struchiner CJ. Study designs for dependent happenings. Epidemiology. 1991;2(5):331-338. doi:10.1097/00001648-199109000-00004 3. Halloran ME, Struchiner CJ, Longini IM Jr. Study designs for evaluating different efficacy and effectiveness aspects of vaccines. Am J Epidemiol. 1997;146(10):789-803. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a009196 4. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccine_effectiveness-measurement-2021.1 5. Nishiura H, Kakehashi M, Inaba H. Two Critical Issues in Quantitative Modeling of Communicable Diseases: Inference of Unobservables and Dependent Happening. Mathematical and Statistical Estimation Approaches in Epidemiology. 2009;53-87. doi:10.1007/978-90-481-2313-1_3 6. Hanquet G. Vaccine efficacy, effectiveness and impact. KCE. 9 September 2017. https://www.faag.be/sites/default/files/content/9_symposium_vaccine_2017.pdf 7. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-2615. doi:10.1056/NEJMoa2034577 8. Dagan N, Barda N, Kepten E, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N Engl J Med. 2021;384(15):1412-1423. doi:10.1056/NEJMoa2101765
37. Reference 1. Bubar KM, Reinholt K, Kissler SM, et al. Model-informed COVID-19 vaccine prioritization strategies by age and serostatus. Science. 2021;371(6532):916-921. doi:10.1126/science.abe6959 2. Jentsch PC, Anand M, Bauch CT. Prioritising COVID-19 vaccination in changing social and epidemiological landscapes: a mathematical modelling study. Lancet Infect Dis. 2021 Mar 31:S1473-3099(21)00057-8. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00057-8. Epub ahead of print. PMID: 33811817; PMCID: PMC8012029. 3. Moore S, Hill EM, Tildesley MJ, Dyson L, Keeling MJ. Vaccination and non-pharmaceutical interventions for COVID-19: a mathematical modelling study [published online ahead of print, 2021 Mar 18]. Lancet Infect Dis. 2021;S1473-3099(21)00143-2. doi:10.1016/S1473-3099(21)00143-2 4. Buckner JH, Chowell G, Springborn MR. Dynamic prioritization of COVID-19 vaccines when social distancing is limited for essential workers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(16):e2025786118. doi:10.1073/pnas.2025786118 5. Giordano G, Colaneri M, Di Filippo A, et al. Modeling vaccination rollouts, SARS-CoV-2 variants and the requirement for non-pharmaceutical interventions in Italy [published online ahead of print, 2021 Apr 16]. Nat Med. 2021;10.1038/s41591-021-01334-5. doi:10.1038/s41591-021-01334-5